Zastosowanie galu w terapii nowotworowej – wykorzystanie niektórych związków galu w leczeniu nowotworów, takich jak chłoniak^[1] czy rak pęcherza moczowego^[2]. Gal jest drugim najczęściej stosowanym po platynie metalem w terapii nowotworów^[3][4].

Mechanizm przeciwnowotworowego działania związków galu polega na zaburzeniu metabolizmu żelaza. Jony Ga3+
i Fe3+
wykazują duże podobieństwo, przede wszystkim pod względem promienia jonowego (oktaedryczny promień jonowy Ga3+
wynosi 0,62 Å przy 0,645 Å dla jonu Fe3+
, tetraedryczy – odpowiednio dla Ga3+
i Fe3+
– 0,47 i 0,49 Å). Mają zbliżone wartości potencjału jonizacji oraz powinowactwa elektronowego. Z tego powodu jony Ga3+
mogą zastępować jony żelaza w enzymach, jednak w przeciwieństwie do jonów żelaza, jony galu nie mogą zmieniać stopnia utlenienia w warunkach fizjologicznych, co zaburza działanie enzymów^[5][6][7].

W organizmie człowieka jony żelaza wchłaniane są w przewodzie pokarmowym, a następnie łączą się z transferryną, która jest białkiem transportującym jony żelaza w organizmie. Białko to łączy się z receptorami TfR1 oraz TfR2 występującymi na powierzchni komórek, a następnie ulega endocytozie razem z przyłączonym jonem żelaza. Żelazo wewnątrz komórki może zostać zużyte na potrzeby metabolizmu lub zmagazynowane poprzez połączenie z ferrytyną. Nadmiar żelaza może natomiast być wyeksportowany na zewnątrz komórki poprzez ferroprotynę. W zależności od aktualnego zapotrzebowania na żelazo, komórka może wytworzyć więcej receptorów transferryny, aby zwiększyć wchłanianie tego jonu lub zwiększyć syntezę hepcydyny, która łącząc się z ferroprotyną, dezaktywuje ją i tym samym ogranicza eksport jonów żelaza na zewnątrz^[5][7][8]. Ze względu na podobieństwo trójwartościowych jonów galu i żelaza, transferryna może wiązać także jony galu, które następnie zostaną wchłonięte przez komórki tworzące receptory transferryny na swojej powierzchni^[7]. Następnie wchłonięte jony galu mogą zaburzać pracę komórki poprzez^[5]:

Zaburzenie syntezy DNA

Przyłączanie jonów galu do transferryny zmniejsza ilość żelaza dostępną komórkom, co ogranicza możliwość syntezy aktywnej formy reduktazy rybonukleotydowej – enzymu katalizującego etap redukcji rybonukleotydów do deoksyrybonukleotydów. Ponadto jony galu łączą się z cytydynodifosforanem (CDP) oraz adenozynodifosforanem (ADP), będącymi substratami w tym procesie. CDP-Ga oraz ADP-Ga konkurują następnie z niezmodyfikowanymi substratami o centrum aktywne enzymu, co dodatkowo zaburza syntezę DNA^[5][7].

Zaburzenie aktywności enzymów

Jony galu zaburzają szereg enzymów, m.in. wspomnianej wyżej reduktazy rybonukleotydowej, ale także syntazy tlenku azotu, odpowiedzialnej za syntezę tlenku azotu z L-Argininy, polimerazy DNA, katalizującej syntezę DNA, ATPazy, hydrolizujące ATP w celu uzyskania energii, oraz fosfataz tyrozynowych, które z kolei odpowiadają za usunięcie grup fosforanowych z reszt tyrozynowych w białkach^[5].

Zaburzenie pracy mitochondriów

Dokładny mechanizm wpływający na zaburzenie pracy mitochondriów nie jest w pełni zbadany, lecz wydaje się, że jony galu mogą wywoływać wypływ jonów wapnia z mitochondriów, co jest wczesnym etapem procesu apoptozy^[5]. Jony galu zwiększają także stężenie reaktywnych form tlenu, indukując stres oksydacyjny^[7].

Zaburzenie syntezy białek

Terapia związkami galu wpływa także na syntezę białek, w tym hemoglobiny. Gal nie może zostać wbudowany w strukturę hemoglobiny zamiast żelaza, ze względu na to, że żelazo w hemoglobinie występuje na drugim, a nie trzecim stopniu utlenienia (gal, podobnie jak inne pierwiastki z grupy borowców, może przyjmować jedynie I lub III stopień utlenienia^[9]). Jednakże poprzez zmniejszanie ogólnej puli żelaza w organizmie, podaż jonów galu może zmniejszać ilość hemoglobiny. Jony galu zmniejszają także ilość osteokalcyny, która odpowiada za regulację mineralizacji kości^[5].

Komórki nowotworowe cechują się wysokim zapotrzebowaniem na składniki odżywcze, niezbędne do ich niekontrolowanego wzrostu. Żelazo jest jednym z kluczowych elementów dla proliferacji komórek, co sprawia, że na powierzchni komórek nowotworów wytwarzane jest więcej receptorów transferryny niż na powierzchni komórek zdrowych. To z kolei sprawia, że jony galu koncentrują się w obrębie tkanki nowotworowej. Ze względu na fakt, że komórki wchłaniają zaburzające ich pracę jony galu, nie odróżniając ich od jonów żelaza, mechanizm działania związków galu określa się mianem „konia trojańskiego”^[5].

Związki galu wykorzystywane w terapii nowotworów, to przede wszystkim:

• Sole:

• Azotan galu(inne języki), Ga(NO
  3)
  3 – jeden z najlepiej przebadanych związków galu. Stosowany w leczeniu raka pęcherza moczowego oraz chłoniaka nieziarnicznego. Stosowany dożylnie w postaci ciągłych, kilkudniowych wlewów. Podany doustnie wykazuje bardzo niską biokompatybilność. Zmniejsza poziom wapnia we krwi. Jednym z najpoważniejszych skutków ubocznych jego stosowania jest jego nefrotoksyczność^[10][7][11].

• Związki kompleksowe:

• Maltolan galu(inne języki) – ligandy maltolu(inne języki) działają jako uwalniacze jonów galu, co pozwoliło uzyskać zwiększoną biokompatybilność tego związku w podaniu doustnym. Co więcej, wykazano aktywność maltolanu galu nawet wobec komórek opornych na działanie azotanu galu^{[6][10][12][13]}.
• Tris(8-chinolinolano)gal(III) (KP46) – wykazuje się dużą stabilnością termodynamiczną. Również działa jako powolny uwalniacz jonów galu. Wykazuje synergiczny efekt z cisplatyną^{[10][7][14][15][16][17]}.